重磅!重症联合免疫缺陷病获重大突破,“泡泡男孩”亦可拥抱世界

1971年,一名叫大卫威特(David Vetter)的美国可爱小男孩出生了,但是出生没多久就被确诊患有重症联合免疫缺陷病(Severe Combined Immunodeficiency Disease, SCID)

SCID是一类超极罕见的且极具破坏性的遗传性疾病,该病患者的免疫系统严重受损,就连日常最为普通的细菌、真菌和病毒都无法抵抗,妈妈的一个充满爱意的吻或轻柔的抚摸都有可能夺去孩子的性命。

由于大卫维特从出生的一刻起就要生活在一个无菌的塑料隔离膜中,与世隔绝,人们为表对该病患者的怜悯也可爱地称该病为“泡泡男孩病”(Bubble Boy)。

由于SCID新生儿在出生不久就夭折,对该病的研究带来了很大的难度和障碍,目前唯一的治疗方法就是通过骨髓移植,可惜只有不到20%的患者能够满足骨髓移植的条件,大多SCID新生儿可能一辈子都只能够在塑料隔离膜中度过。

SCID-X1是SCID中最常见的用一种亚型,由IL2RG基因突变造成。近日美国St. Jude儿童研究医院的最新研究表示通过慢病毒基因疗法联合低剂量的白消安成功的治愈了8名患有不同情况的SCID-X1新生儿(表1),这8名SCID-X1患者都拥有较为严重的病症,且大多经历了骨髓移植的失败。

表1:8名SCID-X1新生儿特点

研究人员利用慢病毒包装的方式将IL2RG互补DNA转染到8为SCID-X1新生儿的骨髓干细胞中,并将得到转染的骨髓干细胞转移回到患者的体内。随后,研究人员对患者的血液和骨髓中载体的标记进行检测,并发现载体标记在大多患者中和多种免疫细胞内都得到了表达,这也表明了改造的骨髓干细胞在患者体内开始发挥作用(图1)。

图1:基因治疗后血液和骨髓细胞的载体标记。

大约六个月后,大多患者体内的免疫细胞数量,如CD3+、CD4+、CD8+和未成熟CD4+T细胞的数量均恢复到正常水平。与T细胞相比B细胞的回复速度更加快,大约只需2个月。此外,其中7个患者的IgM水平也在注射改造骨髓干细胞6到12个月内得到了显著的提升(图2)。

图2:基因治疗后的免疫重建

随后研究人员也对这些患者进行了平均长达16.4个月的后续跟中,并没有发现严重的副作用,8位SCID-X1患者的健康情况也全部恢复正常。

治疗SCID-X1的这一基因疗法,由野马生物(Mustang Bio)研发,由于NEJM报道的这一突破性临床试验进展,野马生物的股票今天暴涨超过200%。

笔者也希望,除了SCID-X1治疗疗法外,更多的SCID疾病亚型的治疗能够在不久的将来得到发现,让更多“泡泡孩子们”早日接触自然。

参考文献:

Mamcarz, E., Zhou, S., Lockey, T., Abdelsamed, H., Cross, S. J., Kang, G., … Sorrentino, B. P. (2019). Lentiviral Gene Therapy Combined with Low-Dose Busulfan in Infants with SCID-X1. New England Journal of Medicine, 380(16), 1525–1534. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1815408

Myers LA, Patel DD, Puck JM, Buckley RH. Hematopoietic stem cell transplan- tation for severe combined immunode- ficiency in the neonatal period leads to superior thymic output and improved sur- vival. Blood 2002; 99: 872-8.

Hacein-Bey-Abina S, Pai S-Y, Gaspar HB, et al. A modified γ-retrovirus vector for X-linked severe combined immunode- ficiency. N Engl J Med 2014; 371: 1407-17

Zhou S, Mody D, DeRavin SS, et al. A self-inactivating lentiviral vector for SCID-X1 gene therapy that does not acti- vate LMO2 expression in human T cells. Blood 2010; 116: 900-8.

Savic RM, Cowan MJ, Dvorak CC, et al. Effect of weight and maturation on busul- fan clearance in infants and small chil- dren undergoing hematopoietic cell trans- plantation. Biol Blood Marrow Transplant 2013; 19: 1608-14.

Humbert O, Chan F, Rajawat YS, et al. Rapid immune reconstitution of SCID-X1 canines after G-CSF/AMD3100 mobiliza- tion and in vivo gene therapy. Blood Adv 2018; 2: 987-99.

编辑:Rachel

审核:Jason Sanchez